16 3: Академика Парина, 16/3 — Bright Fit

Решите 16/5 = 3 / x Решатель алгебры тигра

Переставьте:

Переставьте уравнение, вычтя то, что находится справа от знака равенства из обеих частей уравнения:

16 / 5- (3 / x) = 0

Пошаговое решение:

Шаг 1:

 3
 Упростить -
            Икс
 

Уравнение в конце шага 1:

 16 3
  —— - - = 0
  5 х
 

Шаг 2:

 16
 Упростить ——
            5
 

Уравнение в конце шага 2:

 16 3
  —— - - = 0
  5 х
 

Шаг 3:

 
 Вычисление наименьшего общего кратного: 
 
 3.1 Найдите наименьшее общее кратное 
 
 Левый знаменатель: 5 
 
 Правый знаменатель: x 
 
 
 
 Сколько раз каждый простой множитель 
 появляется при факторизации: 
 
 
 
 Простое 
 Фактор 
 
 Левый 
 Знаменатель 
 
 Правый 
 Знаменатель 
 
 LCM = Макс 
 {Левый, Правый} 
 
 
 
 5 
 
 1 
 
 0 
 
 1 
 
 
 
 Произведение всех 
 основных факторов41 
 
 51042 
 5 
 
 
 
 
 
 Сколько раз каждый алгебраический множитель 
 появляется при факторизации: 
 
 
 
 Алгебраический фактор 
 
 
 Левый знаменатель 
 
 
 Правый 
 Знаменатель 
 
 L.CM = Max 
 {Left, Right} 
 
 
 
 x 
 
 0 
 
 1 
 
 1 
 
 
 
 
 
 Наименьшее общее кратное: 
 5x 
 
 
 Два вычисляющих множителя: 
 
 
 
 Обозначим наименьшее общее кратное LCM 
 Обозначим левый множитель Left_M 
 Обозначим правый множитель Right_M 
 Обозначим левый знаменатель L_Deno 
 Обозначим правый множитель R_Deno 
 
 Left_M = L.C.M / L_Deno = x 
 
 Right_M = L.C.M / R_Deno = 5 
 
 Получение эквивалентных дробей: 
  
 
 3.3 Перепишите две дроби в эквивалентные дроби 
 
 Две дроби называются эквивалентными, если они имеют одинаковое числовое значение. 
 
 Например: 1/2 и 2/4 эквивалентны, y / (y + 1)  2  и (y  2  + y) / (y + 1)  3  также эквивалентны. 
 
 Чтобы вычислить эквивалентную дробь, умножьте числитель каждой дроби на соответствующий ей множитель.
 
 L. Mult. • L. Num. 16 • х
   знак равно
         L.C.M 5x

   R. Mult. • R. Num. 3 • 5
   знак равно
         L.C.M 5x
 
 Сложение дробей с общим знаменателем: 
 
 3.4 Сложение двух эквивалентных дробей 
 Сложите две эквивалентные дроби, которые теперь имеют общий знаменатель 
 
 Объедините числители, сложите сумму или разность над общим знаменателем, затем уменьшите по возможности на самые низкие сроки: 
 
 16 • x - (3 • 5) 16x - 15
 знак равно
        5x 5x
 
 Уравнение в конце шага 3: 
 16x - 15
  ———————— = 0
     5x
 
 Шаг 4: 
 
 Если дробь равна нулю: 
  
 4.1 Когда дробь равна нулю ... 
 Если дробь равна нулю, ее числитель, часть, которая находится над линией дроби, должен быть равен нулю.
 Теперь, чтобы избавиться от знаменателя, Тигр умножает обе части уравнения на знаменатель.
 Вот как:
 16x-15
  —————— • 5x = 0 • 5x
    5x
 
 Теперь, в левой части 5x сокращает знаменатель, в то время как в правой части ноль, умноженный на что-либо, по-прежнему равно нулю.
 Уравнение теперь принимает форму: 
 16x-15 = 0
 
 Решение уравнения с одной переменной: 
 
 4.2 Решите: 16x-15 = 0
 Добавьте 15 к обеим частям уравнения: 
 16x = 15 
 Разделите обе части уравнения на 16: 
 x = 15/16 = 0,938 
 Было найдено одно решение: 
 x = 15/16 = 0,938 
 RTS, вакцина S / AS01 (Mosquirix ™): обзор 
 Hum Vaccin Immunother. 2020; 16 (3): 480–489.
 Мэтью Б. Лоренс 
 Центр разработки вакцин и глобального здравоохранения, Медицинская школа Университета Мэриленда, Балтимор, Мэриленд, США
 Центр разработки вакцин и глобального здравоохранения, Медицинская школа Университета Мэриленда, Балтимор, Мэриленд, США
 КОНТАКТЫ Matthew B.Laurens ude.dnalyramu.mos@snerualm, Центр разработки вакцин и глобального здоровья, Медицинская школа Университета Мэриленда, 685 W Baltimore St, Room 480, Baltimore, MD 21201, USA
 Поступило 15 июля 2019 г .; Пересмотрено 25 августа 2019 г .; Принято 12 сентября 2019 г.
 Авторские права © Taylor & Francis Group, LLC, 2019 г.
 РЕФЕРАТ 
 Малярия — это болезнь, вызываемая паразитами  Plasmodium , передаваемыми человеку инфицированными комарами.Из пяти видов, поражающих людей,  P. falciparum  наносит самый высокий урон с точки зрения заболеваемости и смертности людей и, следовательно, представляет собой серьезную угрозу общественному здоровью в эндемичных районах. Недавние успехи в борьбе с малярией позволили снизить заболеваемость и распространенность малярии, включая быстрое диагностическое тестирование, высокоэффективную комбинированную терапию артемизинином, использование обработанных инсектицидами надкроватных сеток и остаточное опрыскивание помещений. Но за последние несколько лет сокращение числа случаев остановилось, а заболеваемость, возможно, увеличилась.Поскольку эта тревожная тенденция требует новых средств борьбы с болезнью, вакцина RTS, S появилась как раз вовремя. Вакцина была создана в 1987 году и начала пилотное внедрение в эндемичных странах в 2019 году. Эта вакцина против малярии первого поколения демонстрирует умеренную эффективность против малярийной болезни и является многообещающим инструментом общественного здравоохранения, особенно для детей в районах с высокой степенью передачи инфекции и высокой смертностью.
  КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:  RTS, S; малярия;  Plasmodium ; адъювант; AS01; вакцина
 Введение 
 Малярия 
 Малярия — это паразитарное заболевание, характеризующееся передачей комаров, распространением в основном в тропическом и субтропическом климате, инкубационным периодом 7–14 дней и такими системными симптомами, как лихорадка, озноб, боли в животе, рвота и т. д. мышечные и суставные боли, утомляемость и недомогание.Из пяти видов малярии, поражающих людей,  P. falciparum  наносит наибольший урон с точки зрения заболеваемости и смертности людей и, следовательно, представляет серьезную угрозу общественному здоровью в районах, где передается малярия.  Инфекция P. falciparum  вызывает бессимптомную инфекцию у 87% людей в эндемичных районах.   1   У инфицированных людей могут развиться клинические признаки заболевания, соответствующие неосложненной малярии, при которой риск смертности составляет менее 1%.Другие инфицированные люди, страдающие более серьезным заболеванием, проявляются симптомами тяжелой малярии, включая нарушение сознания, респираторный дистресс, множественные судороги, прострацию, шок, аномальное кровотечение и желтуху. Диагноз тяжелой формы малярии несет в себе 90% -ный риск смерти для пациентов, которые остаются дома, и 20% для госпитализированных лиц.   2   При тяжелой форме малярии риск смертности увеличивается с возрастом и тяжестью заболевания,   3   и снижается при раннем начале соответствующей терапии.Некоторые проявления тяжелой формы малярии имеют более тяжелый прогноз, чем другие.   4  
 По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2017 году во всем мире произошло 219 миллионов случаев малярии, что немного снизилось с 239 миллионов в 2010 году и увеличилось с 217 миллионов в 2016 году.   5   Приблизительно 92% случаев в 2017 году произошло в Африке к югу от Сахары, а остальные — в регионах Юго-Восточной Азии и Восточного Средиземноморья.Почти половина всех случаев малярии в мире в 2017 году произошла в пяти странах: Нигерии, Демократической Республике Конго, Мозамбике, Индии и Уганде. К сожалению, десять африканских стран с самым высоким бременем малярии зарегистрировали рост случаев заболевания малярией в 2017 году по сравнению с предыдущим годом,   5   растущее беспокойство по поводу того, что недавние достижения в борьбе с малярией могут быть обращены вспять.
 По оценкам, в 2017 году от малярии во всем мире умерло 435 000 человек, что меньше 451 000 случаев, зарегистрированных в 2016 году, и 607 000 в 2010 году.  5   Дети в возрасте до 5 лет остаются наиболее уязвимыми к смерти от малярии и составляют 61% всех случаев смерти от малярии в 2017 году.   5   Несмотря на рост смертности от малярии с 2010 года, с тех пор были зарегистрированы лишь постепенные улучшения. 2015 г., что свидетельствует о срочной необходимости внедрения новых стратегий для дальнейшего снижения смертности от малярии.
 Эффективная вакцина против малярии могла бы стать важным средством борьбы с огромным социально-экономическим бременем, вызываемым этой болезнью.Вакцины способствуют как индивидуальному, так и общественному здоровью, и поэтому считаются одними из наиболее успешных инструментов общественного здравоохранения. После обеспечения чистой водой и санитарией вакцинация против инфекционных заболеваний внесла наибольший вклад в общественное здравоохранение во всем мире по сравнению с другими вмешательствами человека.
 Признавая глобальное значение малярии, цель 3 Организации Объединенных Наций в области устойчивого развития, направленная на обеспечение здорового образа жизни и повышение благополучия для всех в любом возрасте, нацелена на сокращение заболеваемости и смертности от малярии на 90% к 2030 году.  6   Эта цель также включает ликвидацию малярии как минимум в 35 эндемичных странах. Достижения в борьбе с малярией включают стратегии борьбы с переносчиками с использованием обработанных инсектицидами надкроватных сеток, борьбу с источниками личинок и остаточное опрыскивание помещений. Прерывистая профилактическая терапия предоставляет противомалярийные препараты уязвимым группам, чтобы избавиться от паразитов и предотвратить заражение. Другие усилия, которые все еще находятся в разработке, включают массовое введение лекарств и генетически модифицированных комаров. Параллельно с этими усилиями проводятся первые исследования по внедрению противомалярийной вакцины под руководством ВОЗ, чтобы определить, как максимально увеличить пользу для общественного здравоохранения от самой передовой на сегодняшний день противомалярийной вакцины — вакцины RTS, S.
 Малярия человека вызывается пятью видами  Plasmodia , из которых  P. falciparum  являются наиболее распространенными и смертоносными.  P. vivax  также является важной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Малярийные паразиты являются представителями рода  Plasmodium , класса одноклеточных эукариот, которые являются облигатными паразитами многих видов насекомых и позвонков, включая птиц и млекопитающих. В природе существует более 100 видов  Plasmodium .Жизненный цикл включает развитие насекомого-хозяина, который питается позвоночным-хозяином и вводит инфекционных паразитов во время приема пищи с кровью. Инфекционные паразиты перемещаются из места укуса в системный кровоток, где они подвергаются дальнейшему развитию и репликации, прежде чем заразить отдельные эритроциты. Инфицированные эритроциты в конечном итоге лизируются, вызывая клинические признаки и симптомы малярии. Некоторые инфицированные эритроциты попадают в организм комаров во время последующего приема пищи кровью и продлевают жизненный цикл паразита.
 Для  P. falciparum  самки анофелиновых комаров передают паразитов на стадии спорозоитов во время приема пищи с кровью. Эти спорозоиты перемещаются по венозному кровообращению в печень, где они проникают в гепатоциты и производят 30–40 000 потомков в течение 6 дней, завершая преэритроцитарную стадию развития паразита. На этом этапе паразит не вызывает у хозяина клинических признаков и симптомов. Впоследствии инфицированные гепатоциты лопаются, высвобождая потомство мерозоитов, каждый из которых стремится вторгнуться в эритроцит.После инвазии эритроцитов каждый мерозоит затем размножается в течение 48–72 часов с образованием ~ 16–24 мерозоитов. Зараженные эритроциты разрываются синхронно, вызывая увеличение выработки цитокинов, что приводит к клиническим симптомам в виде лихорадки, головной боли, озноба, пота, рвоты, миалгии и недомогания. Тяжесть симптомов малярии коррелирует с паразитарной нагрузкой.   7   Первые стадии клинического заболевания характеризуются периодическими лихорадками с частотой, характерной для различных видов малярии человека (24 часа для  P.knowlesi , 48 часов для  P. falciparum, P. ovale и P. vivax  и 72 часа для  P. malariae ), и соответствуют высвобождению мерозоитов нового поколения в кровоток ( Рисунок 1 ) . Зараженные эритроциты разрываются с высвобождением мерозоитов, и каждый мерозоит может вторгнуться в новый эритроцит, чтобы продолжить репликацию на стадии крови. Во время этой стадии крови паразитированные эритроциты развиваются либо: 1) в потомстве бесполых мерозоитов, которые высвобождаются для вторжения в другие эритроциты, или 2) в мужских или женских гаметоцитах, которые могут быть поглощены комаром во время приема пищи с кровью.Проглоченные мужские и женские гаметоциты сливаются в средней кишке комара с образованием зиготы, диплоидной фазы развития, когда гомологичная рекомбинация приводит к значительной генетической изменчивости потомства. Эта высокая степень генетического полиморфизма позволяет паразиту  P. falciparum  избежать уничтожения, поскольку иммунные ответы человека обычно направлены против различных антигенных участков на паразите. Генетическая изменчивость паразитов также делает людей восприимчивыми к повторным и множественным сопутствующим инфекциям, включая людей, вакцинированных вакциной RTS, S / AS01.Недавнее исследование вакцинированных продемонстрировало незначительное снижение эффективности против  штаммов P. falciparum , которые гетерологичны последовательности, содержащейся в RTS, S,   8  , что свидетельствует о том, что вакцина ускользает от генетической изменчивости. Неизвестно об иммунологической перекрестной реактивности между  P. falciparum  и другими видами малярии человека, но эта область остается недостаточно изученной.
 Жизненный цикл малярийного паразита (любезно предоставлено инициативой PATH по вакцине против малярии, см. Http: // www.malariavaccine.org/malaria-and-vaccines/vaccine-development/life-cycle-malaria-parasite).
 Малярия начинается, когда инфицированная самка комара Anopheles кусает человека, вводя в кровоток паразитов  Plasmodium  в форме спорозоитов. 2. Спорозоиты быстро попадают в печень человека. 3. Спорозоиты размножаются бесполым путем в клетках печени в течение следующих 7–10 дней, не вызывая никаких симптомов. 4. В модели на животных паразиты в форме мерозоитов высвобождаются из клеток печени в пузырьках, проходят через сердце и попадают в легкие, где оседают в капиллярах легких.Везикулы в конечном итоге распадаются, освобождая мерозоиты для перехода в фазу своего развития в крови. 5. В кровотоке мерозоиты проникают в красные кровяные тельца (эритроциты) и снова размножаются, пока клетки не лопнут. Затем они вторгаются в другие эритроциты. Этот цикл повторяется, вызывая лихорадку каждый раз, когда паразиты высвобождаются и вторгаются в клетки крови. 6. Некоторые инфицированные клетки крови выходят из цикла бесполого размножения. Вместо того, чтобы реплицироваться, мерозоиты в этих клетках развиваются в половые формы паразита, называемые гаметоцитами, которые циркулируют в кровотоке.7. Когда комар кусает инфицированного человека, он поглощает гаметоциты, которые в дальнейшем развиваются в зрелые половые клетки, называемые гаметами. 8. Оплодотворенные женские гаметы развиваются в активно движущиеся оокинеты, которые проникают сквозь стенку средней кишки комара и образуют ооцисты на внешней поверхности. 9. Внутри ооцисты развиваются тысячи активных спорозоитов. В конечном итоге ооциста лопается, высвобождая спорозоиты, которые попадают в слюнные железы комара. 10. Цикл заражения человека начинается снова, когда комар кусает другого человека.
 Вакцины против малярии классифицируются по целевым стадиям развития паразитов: преэритроцитарные вакцины, вакцины на стадии крови и вакцины, блокирующие передачу. Некоторые вакцины могут быть нацелены на несколько стадий развития. Идеальная вакцина против малярии могла бы эффективно предотвратить первые стадии развития паразитов, блокируя развитие последующих стадий и предотвращая передачу. Как и RTS, вакцина S нацелена на белок циркумспорозоит на поверхности спорозоитов и нацелена на  P.falciparum  до того, как они заразят клетки печени, она считается преэритроцитарной вакциной.
 Ключевые проблемы 
  Малярия, вызванная P. falciparum , вызывает значительную заболеваемость и смертность во всем мире, вызывая смерть у 90% людей с нелеченой тяжелой малярией.
 В 2017 году 92% случаев малярии произошло в Африке к югу от Сахары, где 10 стран сообщили о росте случаев заболевания, несмотря на усилия по борьбе с этой болезнью.
 Эффективная вакцина против малярии станет важным средством борьбы с огромным социально-экономическим бременем, вызываемым малярией.
 RTS, S / AS01 — первая вакцина против малярии, которая будет протестирована в клинических испытаниях фазы 3 и первая вакцина, которая будет оцениваться в рамках плановых программ иммунизации в эндемичных по малярии районах.
 Результаты тестирования фазы 3 показывают, что среди детей в возрасте 5-17 месяцев, получивших 4 дозы RTS, S / AS01, эффективность вакцины против малярии составила 36% за 4 года наблюдения.
 Эффективность фазы 3 была ниже среди младенцев, получивших вакцину с другими вакцинами для детей в возрасте 6, 10 и 14 недель, и не оправдывала дальнейшего использования в этой возрастной группе.
 RTS, S / AS01 показывает наибольшую пользу в регионах с интенсивной передачей малярии, включая сокращение случаев малярии, общего числа госпитализаций и необходимости переливания крови.
 ВОЗ признала потенциал вакцины RTS, S / AS01 для общественного здравоохранения и признала необходимость дальнейшей оценки, прежде чем отдельные страны рассмотрят возможность ее использования в календарях плановой вакцинации.
 Пилотные исследования по внедрению RTS, S / AS01 проводятся в Гане, Кении и Малави для решения нерешенных вопросов, связанных с использованием вакцины в общественном здравоохранении.
 Существенные препятствия для интеграции RTS, S в график вакцинации страны включают необходимость вакцинации во время внеплановых посещений и требование как минимум четырех доз, включая ревакцинацию через 18 месяцев после первой дозы.
 Дизайн 
 Вакцина RTS, S была создана в 1987 году в рамках сотрудничества между GlaxoSmithKline (GSK) и Армейским научно-исследовательским институтом Уолтера Рида (WRAIR), которое началось в 1984 году. В то время обе группы пытались разработать вакцину на основе исследований, подтверждающих концепцию того, что радиационно-ослабленные спорозоиты защищают от заражения малярией.  9   Антиген циркумспорозоитного белка (CSP) был идентифицирован как мишень иммунного ответа, генерируемого радиационно-ослабленными спорозоитами, и впоследствии был клонирован и секвенирован Национальными институтами здравоохранения США (NIH) и WRAIR.   10 ,  11   Поскольку в то время было трудно получить полноразмерный антиген CSP, исследовательская группа использовала систему разработки GSK  Escherichia coli  для получения субъединичного антигена на основе центральной области повтора, работа поддержана картирование эпитопа защитных моноклональных антител к этой области.  12   Среди четырех произведенных антигенов-кандидатов один прошел клинические испытания на людях с контролируемой малярийной инфекцией человека (CHMI) и продемонстрировал защиту на одном добровольце.   13   Продолжались многочисленные попытки продвижения автономной субъединичной вакцины CSP, но ни одна из них не продемонстрировала значительной клинической эффективности.   14  
 Используя опыт, накопленный во время разработки вакцины  Energix-B  ™ против гепатита B,   15   Исследователи GSK затем первыми начали использовать поверхностный антиген гепатита B в качестве матрицы-носителя для CSP. Повторить область и добавил C-концевую область CSP, которая содержит эпитопы T- и B-клеток, все на основе  P.falciparum  штамм NF54. Это сформировало вакцину RTS, S, в которой «R» представляет центральную область повтора, единственную полипептидную цепь, соответствующую высококонсервативной аминокислотной последовательности тетрапептида NANP с тандемным повтором, а «T» представляет эпитопы Т-лимфоцитов, разделенные иммунодоминантным CD4.  +  и CD8  +  эпитопов (Th3R и Th4R). Этот комбинированный пептид RT генетически слит с N-концом поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), участком «S» (поверхность) при совместной экспрессии в дрожжевых клетках, в результате чего образуются вирусоподобные частицы, которые отображают как CSP, так и S на своих участках. поверхности.Вторая часть «S» представляет собой нерасплавленный HBsAg, который спонтанно сливается с компонентом RTS, отсюда и название RTS, S (, рис. 2, ). Частичная и часто повторяющаяся природа антигена RTS, S обеспечивает улучшенное представление иммунной системе и, вероятно, способствует сильным ответам антител против CSP и Т-клеткам, измеренным у вакцинированных лиц.
 Графическое изображение структур циркумспорозоит (CSP) и RTS, S. CSP включает N-концевую область, содержащую последовательность сигнального пептида, и область I, которая связывает гепаринсульфатные протеогликаны и включает в себя последовательность сайта консервативного протеолитического расщепления из пяти аминокислот (KLKQP); центральная область, содержащая повторы из четырех аминокислот (NANP / NVDP); и С-концевую область, содержащую Область II [тромбоспондин (TSP) -подобный домен] и каноническую последовательность присоединения якоря гликозилфосфатидилинозита (GPI).Область CSP, включенная в вакцину RTS, S, включает последние 18 повторов NANP и С-конец, исключая добавленную последовательность якоря GPI. Мономеры поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg) самоорганизуются в вирусоподобные частицы, и примерно 25% мономеров HBsAg в RTS, S генетически слиты с усеченным CSP и служат в качестве носителей белка. Фрагмент CSP в RTS, S содержит три известных Т-клеточных эпитопа: высоко вариабельный Т-клеточный эпитоп CD4 + перед TSP-подобным доменом (Th3R), высоко вариабельный Т-клеточный эпитоп CD8 + внутри TSP-подобного домена ( Th4R) и консервативный «универсальный» эпитоп Т-лимфоцитов CD4 + (CS.T3) на C-конце. (Рисунок любезно предоставлен недавней публикацией   16   и открытым доступом, http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
 Множественные адъюванты были протестированы с RTS, S, почти все из адъювантных систем GSK. Самое первое клиническое испытание RTS, S с адъювантом квасцов по сравнению с квасцами + 3-O-дезацил-4ʹ-монофосфориллипид A (MPL), комбинация, известная как AS04, показало, что AS04 является более иммуногенным и защищает от CHMI.   17   Впоследствии 6 адъювантов-кандидатов были протестированы с RTS, S на макаках-резус и показали, что эмульсия типа масло в воде + MPL и сапонин QS-21 из экстракта  Quillaja saponaria  (AS02A) обеспечивают превосходные антитела и Ответы CMI.Адъюванты AS02, AS03 (эмульсия масло-в-воде) и AS04 были каждый протестирован в клинических испытаниях RTS, S с CHMI и продемонстрировал эквивалентные ответы антител в группах AS03 и AS04, но состав AS02A обеспечивал усиленную защиту от CHMI.   18   Исследования стабильности побудили разработать лиофилизированный состав RTS, S для восстановления с AS02A, и комбинация показала эквивалентную эффективность против CHMI.   19   Впоследствии новая адъювантная система AS01, состоящая из липосом, MPL и QS-21, предоставила возможность улучшить иммуногенность RTS, S.Исследование CHMI, проведенное в WRAIR, подтвердило более высокую эффективность и увеличение Т-клеточного ответа против CSP и CD4  +  для AS01 по сравнению с AS02 у взрослых, не инфицированных малярией,   20   результаты, подтвержденные у взрослых в Кении.   21   Этот состав вакцины RTS, S / AS01 был впоследствии протестирован в рамках программы Фазы 2 при подготовке к Фазе 3 клинических испытаний.   22 – 26  
 Исследование фазы 3 
 Вакцина RTS, S / AS01 перешла на фазу 3 тестирования с 2009–2014 гг. В 7 странах Африки к югу от Сахары, и в ней приняли участие 15 459 человек, в том числе 8922 ребенка 5–20 лет. 17 месяцев и 6537 детей в возрасте 6–12 недель.  27   Участники были случайным образом распределены при первой вакцинации в соотношении 1: 1: 1 для получения трех доз RTS, S / AS01 в ​​месяц 0, 1 и 2 и бустерной дозы в 20 месяц; три дозы RTS, S / AS01 и доза конъюгированной вакцины против менингококка серогруппы C (Menjugate, Novartis, Базель, Швейцария) на 20-м месяце; или вакцина сравнения (Menjugate для младенцев и вакцина против бешенства (Verorab, Sanofi Pasteur, Париж, Франция) для детей) в месяцы 0, 1, 2 и 20. Исследование проводилось двойным слепым методом, так что ни участники, ни исследование Персонал, который оценивал первичные конечные точки и нежелательные явления, знал назначение исследуемого лечения.Вакцина вводилась внутримышечно. Вакцинация младенцев была согласована с одновременным введением обычных пероральных полиомиелитных и парентеральных вакцин, содержащих АКДС, в соответствии с режимом расширенной программы иммунизации. Исследование проводилось в две фазы: двойную слепую фазу с 0 по 32 месяц и расширенную фазу с 33 месяца до закрытия исследования. Младенцы в возрасте 6–12 недель наблюдались в среднем в течение 38 месяцев, а дети в возрасте 5–17 месяцев — в течение в среднем 48 месяцев. Основная цель исследования фазы 3 заключалась в оценке эффективности RTS, S / AS01 в ​​течение года наблюдения в 2 возрастных категориях.Вторичные цели включали оценку бустерной дозы RTS, S / AS01 на 20-м месяце с последующим наблюдением в течение 12-месячного периода. Дополнительные анализы, проведенные в конце расширенной фазы, включали эффективность против клинической малярии в течение всего периода наблюдения. Первичным результатом эффективности была клиническая малярия, выявленная пассивным наблюдением, и определялась как заболевание, сопровождающееся подмышечной температурой не менее 37,5 ° C и присутствием  P. falciparum  асексуальной паразитемии, составляющей не менее 5000 паразитов на мм  3  г. или случай малярии, отвечающий основному определению тяжелой малярии.Тяжелая малярия была определена как наличие  P. falciparum  бесполой паразитемии с численностью не менее 5000 паразитов на 1 мм  3 , по крайней мере, с одним маркером тяжелого заболевания и без диагноза сопутствующего заболевания.   27  
 Что касается основной цели, эффективность, измеренная с помощью отрицательной биномиальной регрессии против первого или единственного эпизода клинической малярии в течение 12 месяцев после введения дозы 3, составила 31,3% (97,5% ДИ 23,6–38,3%,  p  <0,0001) для младенцев и 55.8% (97,5% ДИ 50,6–60,4%,  p  <0,0001) в возрастной группе 5–17 месяцев.   27  
 Для дополнительной конечной точки эффективности, оцененной в конце исследования, продленного периода наблюдения, вакцина продемонстрировала четырехдозовую эффективность, измеренную отрицательной биномиальной регрессией против клинической малярии 25,9% у младенцев в возрасте 6–12 недель. и 36,3% эффективность в течение 48 месяцев в среднем у детей в возрасте 5–17 месяцев.   27   За тот же период наблюдения трехдозовый режим продемонстрировал снижение эффективности против клинической малярии в обеих возрастных группах (, таблица 1, ).Эффективность против клинической малярии снижалась в течение периода наблюдения для всех групп и схем, но снижалась медленнее в группе с 4 дозами.   27   Среди младенцев в возрасте 6–12 недель эффективность трех- и четырехдозной вакцины против клинической малярии и тяжелой малярии была ниже, чем у детей в возрасте 5–17 месяцев. В соответствии с результатами других продольных исследований малярии у детей, тяжелая форма малярии не была обычным исходом в этом клиническом исследовании, вероятно, потому, что участники получили своевременную диагностику и лечение клинической малярии до прогрессирования заболевания до тяжелого.
 Таблица 1. 
 RTS, S / AS01 Фаза 3 Результаты эффективности.
 Возрастная группа
 Возраст 6-12 недель (n = 6537)
 Возраст 5-17 месяцев (n = 8922)
 Эффективность вакцины против клинической малярии, группа из 3 доз ( 95% ДИ)
 18,3% (от 11,7 до 24,4)
 28,3% (от 23,3 до 32,9)
 Эффективность вакцины против клинической малярии, группа из 4 доз (95% ДИ)
 25,9% (от 19,9 до 31,5)
 36.3% (от 31,8 до 40,5)
 Эффективность вакцины против тяжелой малярии, группа с 3 дозами (95% ДИ)
 10,3% (от –17,9 до 31,8)
 1,1% (от –23,0 до 20,5)
 Эффективность вакцины против тяжелой малярии, группа с 4 дозами (95% ДИ)
 17,3% (от –9,4 до 37,5)
 32,2% (от 13,7 до 46,9)
 Что касается безопасности вакцины, RTS, S / Профиль AS01 аналогичен другим обычным вакцинам, вводимым детям, за исключением повышенного риска фебрильных судорог.У детей в возрасте 5–17 месяцев при первой вакцинации вероятность фебрильных судорог в течение 7 дней после вакцинации была выше, чем у детей контрольной группы, особенно после третьей дозы. Этот эффект был временным, и все пострадавшие дети выздоровели через 7 дней. Наблюдение за безопасностью также указывает на потенциальный повышенный риск менингита и церебральной малярии в этой же возрастной группе.   27   Исследование с участием кенийских детей с ВИЧ-инфекцией 1 или 2 стадии по классификации ВОЗ показало, что RTS, S / AS01 хорошо переносятся этой популяцией и что их можно безопасно включить в будущие программы вакцинации.  28  
 RTS, S / AS01 
 Вакцина RTS, S была разработана в 2001 году в рамках государственно-частного партнерства между GSK и Инициативой PATH по вакцине против малярии при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс для PATH. Целью партнерства является развитие RTS, S для младенцев и детей раннего возраста, живущих в эндемичных по малярии регионах Африки к югу от Сахары.
 Антиген RTS, S производится GSK Biologicals. Коммерческое производство очищенного нерасфасованного антигена RTS, S представляет собой непрерывный процесс, который начинается с периодической ферментации с подпиткой рекомбинантного штамма дрожжей  Saccharomyces cerevisiae  RIX4397 из двухуровневой системы банков клеток с последующим сбором дрожжевых клеток, разрушением, экстракцией и очищение.Процесс очистки включает в себя различные виды ультрацентрифугирования и фильтрации. RTS, S хранят при температуре −70 ° C в стерильных контейнерах. В результате однократной ферментации образуется один-единственный ферментационный бульон, из которого выполняется однократная экстракция. Это приводит к получению одной партии очищенного антигена RTS, S без смешивания или повторной обработки на любой стадии производства. В процессе производства применяются средства контроля для контроля чистоты, выхода и целостности продукта. Валидация процесса включает идентификацию и валидацию критических производственных параметров и демонстрацию согласованности процесса как минимум для 3 последовательных партий.Характеристики выпуска включают: внешний вид, pH, идентичность и антигенную активность, чистоту, содержание белка, отношение S к RTS, эндотоксин, стерильность, профиль распределения по размеру, содержание липидов и содержание полисахаридов. Эффективность RTS, S измеряется с помощью ELISA с захватывающим антителом, направленным против CS (RT) части вирусоподобной частицы, и детектирующим антителом, индуцированным против S-белка.   29  
 Адъювантная система AS01 разработана GSK Biologicals. Процесс приготовления включает смешивание концентрированного промежуточного продукта основной массы липосом с буфером композиции (PO4 / NaCl), а затем добавление основной массы жидкости QS-21.После проверки pH и стерильной фильтрации адъювант заливается в окончательные контейнеры.   29  
 Восстановленный продукт RTS, S / AS01 представляет собой жидкую суспензию для инъекций без консервантов, которая выглядит опалесцирующей, бесцветной или бледно-коричневой. Вакцина состоит из двух частей. Первый — это порошок или лиофилизированная форма, содержащая RTS, S, представленная в стеклянном флаконе объемом 3 мл, закрытом резиновыми пробками и алюминиевыми крышками, содержащем 2 дозы антигена RTS, S. Второй — жидкая суспензия адъювантной системы AS01, представленная в стеклянном флаконе объемом 3 мл, закрытом резиновыми пробками и алюминиевыми крышками, также содержащая 2 дозы адъювантной системы.Жидкий адъювант используется для восстановления лиофилизированного антигена RTS, S таким образом, что по 1 флакону каждого из них можно получить 2 дозы вакцины для внутримышечной инъекции.   29  
 Компонент RTS, S основан на большом сегменте CSP (аминокислоты от 207 до 395 CSP из штамма NF54  P. falciparum ).   15   Два белковых компонента RTS и S экспрессируются в генетически сконструированных дрожжевых клетках  Saccharomyces cerevisiae , а затем спонтанно сливаются с вирусоподобными частицами, демонстрирующими на своей поверхности последовательности CSP и S.  15   Адъювантная система AS01 содержит иммуностимуляторы QS-21 и MPL и сформулирована как адъювант на основе липосом.
 Дозы для текущих исследований по внедрению продолжают производиться и безвозмездно предоставляться GSK, и компания продолжит безвозмездно предоставлять дополнительные дозы вакцины для запланированных исследований Фазы 4.
 Вакцина не предназначалась для сбыта в районах, свободных от малярии, и Комитету по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам было предложено рассмотреть данные фазы 3 и предоставить научное заключение, основанное на качестве вакцины. и оценка риска / пользы с точки зрения регулирования.Этот процесс известен как статья 58 и применяется для лекарственных препаратов, производимых для использования людьми в государстве Европейского Союза (ЕС), которые предназначены исключительно для рынков за пределами ЕС, но при этом требует, чтобы продукты соответствовали тем же стандартам, что и те, которые продаются в ЕС. CHMP провел научную оценку вакцины и в июле 2015 г. выпустил положительное заключение, в котором указано, что оценка риска / пользы благоприятна. CHMP отметил, что преимущества могут быть особенно важны для детей в регионах с высоким уровнем передачи инфекции.
 Позднее, в октябре 2015 года, Стратегическая консультативная группа экспертов ВОЗ (SAGE) по иммунизации и Консультативная группа по политике в отношении малярии (MPAC) рассмотрели данные фазы 3 для RTS, S. ВОЗ приняла рекомендации этих консультативных групп по проведению пилотных исследований по внедрению RTS, S / AS01 с использованием схемы из 4 доз в 3-5 странах Африки к югу от Сахары с умеренной и высокой степенью передачи. ВОЗ рекомендует, чтобы эти исследования оценили целесообразность введения 4 доз, влияние на детскую смертность и любые доказательства повышенного риска церебральной малярии у реципиентов вакцины.Вакцина в настоящее время апробируется у детей в возрасте 5–17 месяцев в Гане, Кении и Малави. Ожидается, что результаты этих исследований по внедрению послужат руководством для консультативных групп, политиков и отдельных стран в принятии решения о лицензировании и развертывании RTS, S / AS01.
 RTS, S / AS01 Ожидается, что вакцинация приведет к более позднему увеличению риска малярии у детей старшего возраста. Семилетнее наблюдение за детьми в возрасте 5–17 месяцев, получившими 3 дозы вакцины в Килифи, Кения, и Корогве, Танзания, продемонстрировало снижение эффективности с течением времени.Через 5 лет вакцинированные дети подвергались повышенному риску клинической малярии по сравнению с контрольной группой.   30   Это неудивительно, и верно и для других мероприятий по борьбе с малярией, включая обработанные инсектицидами сетки и сезонную химиопрофилактику малярии. Хотя такое снижение риска малярии можно рассматривать как недостаток, цель ранней вакцинации — предотвратить малярию у маленьких детей, которые подвержены высокому риску тяжелых осложнений малярии, включая неблагоприятные исходы для нервного развития.Можно считать, что ежегодные бустерные дозы RTS, S снижают риск этого явления отскока.
 Коммерческие вопросы и вопросы общественного здравоохранения 
 Стоимость RTS, S / AS01 еще не определена. Группы, включая PATH и GSK, согласны с тем, что вакцина должна быть доступна младенцам и детям из группы повышенного риска. Существующие механизмы, которые предоставляют африканским детям другие вакцины бесплатно, могут помочь в достижении этой цели. Использование вакцины RTS, S / AS01 соответствует миссии Гави по спасению детских жизней и защите здоровья людей за счет более справедливого использования вакцин в странах с низкими доходами.RTS, S / AS01 был частью обзора стратегии Гави по инвестициям в вакцины в 2018 году, но не подлежал инвестиционным решениям, поскольку программа внедрения вакцины против малярии продолжается. GSK заявила, что цены будут установлены на основе производственных затрат плюс около 5% прибыли, которые будут использованы для реинвестирования в вакцины против забытых тропических болезней. После того, как станут доступны данные пилотных исследований по внедрению, последующие рекомендации ВОЗ, включая необходимую предварительную квалификацию, могут помочь облегчить финансовую поддержку RTS, S / AS01 для охвата областей, которые в ней больше всего нуждаются.
 Эффективность вакцины RTS, S / AS01 невысока, но все же приносит значительную пользу общественному здравоохранению. Результаты фазы 3 показали, что среди детей, получивших 4 дозы вакцины, на каждые 1000 вакцинированных детей было предотвращено 1744 клинических случая малярии. Это преимущество увеличивается в условиях интенсивной передачи малярии. Используя данные фазы 3, исследования моделирования, проведенные четырьмя различными группами под наблюдением ВОЗ, показали, что 4 дозы предотвратят 116 480 случаев клинической малярии и 484 смерти на 100 000 вакцинированных детей.  31   Эти исследования моделирования также определили, что RTS, S / AS01 будет иметь незначительное влияние в регионах, где распространенность малярии ниже 3%, и что средний коэффициент дополнительной экономической эффективности сопоставим с другими текущими противомалярийными вмешательствами, включая 25 долларов США. на предотвращенный случай и 87 долларов США за год жизни с поправкой на инвалидность, исходя из предположения, что 5 долларов США за дозу вакцины. Интенсивность передачи и стоимость вакцины играют центральную роль в оценке экономической эффективности. По сравнению с другими мероприятиями, нацеленными на младенцев и детей из группы риска малярии, включая долговечные обработанные инсектицидами сетки и сезонную химиопрофилактику малярии, вакцинация RTS, S / AS01 остается рентабельной в качестве второго или третьего вмешательства в районах, где распространенность паразитов> 10 %.  31  
 В конечном итоге для внедрения и развертывания RTS, S требуется политическая воля. К счастью, политики стремятся бороться с малярией, заболеванием и смертью, но вакцинация RTS, S должна быть сначала принята как жизнеспособное вмешательство против малярии, что может потребовать значительного времени и усилий в случае частично защитной вакцины. После принятия политическая воля может помочь преодолеть препятствия на пути внедрения вакцины.
 Внутримышечная доставка вакцины 
 RTS, S / AS01 доставляется в виде лиофилизированной инъекции, вводимой внутримышечно.В настоящее время детям показано четыре дозы, первая доза назначается в возрасте 5 месяцев. Первые 3 дозы вводятся ежемесячно, а третья должна быть завершена к 9-месячному возрасту. Четвертую дозу следует ввести в возрасте 15–18 месяцев.
 Иммуногенность 
 Профиль иммуногенности RTS, S был тщательно исследован, включая попытки соотнести иммуногенность вакцины с защитой.   32  —  41   Таким образом, титры антител против CSP против области повтора NANP, а также повышенные титры и ответы коррелировали со снижением риска клинической малярии, но не было установлено пороговое значение защиты.  42   CD4  +  Т-клеточные ответы также увеличиваются после иммунизации RTS, S / AS01 и могут быть связаны с защитой.   43 ,  44  
 Иммуногенность также была исследована в уязвимых группах, включая детей, живущих с ВИЧ. Исследование RTS, S / AS01 у кенийских детей с ВИЧ-инфекцией 1 или 2 стадии по ВОЗ показало, что средний геометрический титр антител против CSP (GMT) был выше у вакцинированных, чем в контрольной группе через 1 месяц после введения дозы 3 (329.2 EU / мл против 0,3 EU / мл), но был ниже, чем у детей в исследовании фазы 3 (621 EU / мл). Хотя у детей в группе RTS, S было меньше эпизодов клинической малярии, тяжелой малярии, госпитализации из-за малярии и анемии, чем в контрольной группе, эти различия не были значительными, и исследование не учитывало эти исходы.   28  
 Клинические испытания фазы 3 продемонстрировали более высокую иммуногенность, вызванную вакциной, у детей старшего возраста по сравнению с младенцами. Среди детей в возрасте 5–17 месяцев уровень антител к CSP увеличился до 318.2 ЕС / мл через 1 месяц после бустерной дозы по сравнению с 34,2 ЕС / мл у детей, которые не получали бустер-дозу. Год спустя уровни упали до 52,4 ЕС / мл и 19,3 ЕС / мл соответственно. У младенцев в возрасте 6–12 недель антитела против CSP увеличились до 169,9 EU / мл через 1 месяц после бустерной дозы по сравнению с 6,2 EU / мл у младенцев, не получавших бустер-вакцину. Год спустя уровни упали до 15,9 ЕС / мл и 3,7 ЕС / мл соответственно. Младенцы в верхнем тертиле ответа анти-CSP антител после первичной серии испытали 36.Снижение риска клинической малярии на 9% по сравнению с младенцами с самым низким уровнем антител к CSP. Эта ассоциация не наблюдалась у детей старшего возраста.   27   Быстрое снижение уровня антител к CSP у всех участников характеризовалось начальным быстрым периодом полувыведения ~ 40 дней с последующей более постепенной потерей индуцированных вакциной антител ~ 600 дней.   42  
 Перекрестная защита 
 Исследования перекрестной защиты вакцины RTS, S демонстрируют неоднозначные доказательства снижения числа случаев заражения малярией с помощью CSP вакцинного типа у вакцинированных по сравнению с контрольной группой.  45  —  47   Недавнее исследование вариации С-концевой последовательности, части RTS, S, продемонстрировало несколько пониженную эффективность для штаммов  P. falciparum , содержащих последовательности, гетерологичные RTS, S,   8   и предполагает, что эффективность вакцины может в некоторой степени зависеть от того, насколько близко CSP в сообществе совпадает с вакциной. Мы еще не знаем, приведет ли развертывание вакцины к увеличению циркулирующих гетерологичных паразитов, устойчивых к RTS, S, явление, которое произошло с другими вакцинами, включая  S.pneumoniae  вакцины.
 Принятие и предпочтение пациентов 
 Родители детей, живущих в эндемичных по малярии районах, вероятно, готовы принять вакцину против малярии с профилем реактогенности, аналогичным запланированным вакцинам. Дополнительные потенциальные побочные эффекты, такие как риск лихорадочного приступа для частично эффективной вакцины, потребуют тщательного объяснения и кампаний по информированию населения о рисках и преимуществах вакцинации. Также потребуется бдительный мониторинг изменений отношения и практики в отношении других противомалярийных мер, включая использование надкроватных сеток, сезонную химиопрофилактику малярии и поведение, связанное с обращением за лечением.Известно, что эти меры снижают риск заболеваемости и смертности от малярии, и их не следует заменять вакцинацией. Часть текущих исследований по внедрению RTS, S / AS01 включает качественную оценку изменения поведения, которое может произойти во время внедрения вакцины.
 Текущие варианты лечения 
 Вакцина RTS, S / AS01 уникальна и представляет собой первую вакцину против малярии. Никакая другая вакцина против малярии, включая вакцины, специально предназначенные для вакцины против  P. falciparum , не прошла тестирование фазы 3, не получила положительного заключения от CHMP Европейского агентства по лекарственным средствам и не рассматривалась консультативными комитетами ВОЗ для проведения исследований по внедрению в африканских условиях умеренного передача малярии до высокой.
 Другие кандидатные вакцины против малярии против  P. falciparum , находящиеся на стадии усовершенствования, включают вакцину PfSPZ и R21. Оба продукта продолжают тестироваться на безопасность и эффективность у лиц, ранее не инфицированных малярией, и людей, уже перенесших малярию. Эти и другие вакцины-кандидаты от малярии перечислены в «Радужных таблицах» ВОЗ   48   и недавно были пересмотрены.   49 ,  50  
 Вакцина PfSPZ — это живая радиационно-ослабленная цельная спорозоитная вакцина на основе штамма NF54  P.Фалципарум .   51   При внутривенном введении 3-5 доз вакцины PfSPZ обеспечивают до 100% защиту от гомологичных CHMI с паразитами штамма NF54 у взрослых, не инфицированных малярией,   52  —  54   и прочную, но неполную защиту от гетерологичный CHMI с паразитами штамма 7G8 у взрослых, не инфицированных малярией.   54   В эндемичных по малярии районах аналогичные дозировки для взрослых, переживших малярию, обеспечивают более скромную защиту от CHMI   55   и естественной малярии.  56   Недавние испытания у переживших малярию взрослых африканцев, получивших пять доз 2,7 × 10  5  живых аттенуированных спорозоитов, продемонстрировали 52% эффективность против интенсивной гетерогенной инфекции  P. falciparum  по результатам анализа времени до события и эффективность 29% по данным пропорционального анализа за 6-месячный период.   56   В настоящее время проводятся многочисленные исследования вакцины PfSPZ как у детей, так и у взрослых с целью оптимизации дозы и режима, включая крупное испытание фазы 3, запланированное на острове Биоко в Экваториальной Гвинее.Как и RTS, S / AS01, вакцина PfSPZ предназначена для воздействия на преэритроцитарную стадию спорозоитов паразита и, таким образом, предотвращения инфицирования человека-хозяина. Исследования на приматах, кроме человека, демонстрируют, что вакцина PfSPZ генерирует локальный Т-клеточный ответ CD8  +  в печени, который подавляет инфекцию гепатоцитов.   51   Проблемы, связанные с вакциной PfSPZ, включают требования к хранению вакцины в жидком азоте и внутривенному введению, что потребует дополнительной инфраструктуры для доставки вакцины и повышения квалификации медицинских работников, вводящих вакцины.
 Вакцина R21 аналогична вакцине RTS, S, поскольку обе представляют собой вакцины на основе вирусоподобных частиц на основе CSP. Частицы R21 образуются из одного слитого белка CSP-поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), который обеспечивает гораздо более высокую долю CSP, отображаемую на поверхности антигена, по сравнению с RTS, S. Таким образом, R21 разработан для того, чтобы вызывать более выраженный ответ антител против CSP и более низкий ответ антител против HBsAg по сравнению с RTS, S / AS01, и считается RTS, S-подобной вакциной следующего поколения.  57   Как и вакцины RTS, S / AS01 и PfSPZ, R21 нацелен на преэритроцитарную стадию спорозоитов паразита. Поскольку он содержит большее количество CSP на одну частицу HBsAg, R21 может вызывать более высокие ответы антител против CSP, чем RTS, S / AS01. Поскольку величина этого ответа антитела против CSP на область повтора NANP, по-видимому, коррелирует с RTS, S / AS01-индуцированной защитой,   32   усиленный иммунный ответ на CSP, индуцированный R21, может привести к более высокой эффективности и / или продолжительность защиты.При введении с адъювантом Matrix-M доклинические испытания продемонстрировали повышенную защиту от заражения и усиление Т-клеточных ответов по сравнению с адъювантом Montanide.   57   Поскольку R21 находится на ранней стадии разработки, остаются вопросы относительно эффективности против CHMI у людей, не инфицированных малярией, и против естественной малярии у людей, перенесших малярию, живущих в эндемичных районах.
 Перспективы на будущее 
 Текущие исследования внедрения RTS, S / AS01 предоставят практическую информацию о возможности введения 4 доз вакцины детям, а также об общем профиле эффективности и безопасности.Эти критические исследования послужат основой для политики ВОЗ в отношении широкого использования RTS, S / AS01. Перспектива внедрения вакцины в умеренные и высокоэндемичные районы является весьма многообещающей для усилий по борьбе с малярией.
 Параллельно с исследованиями внедрения альтернативные схемы дозирования RTS, S / AS01 оцениваются у детей в эндемичных по малярии районах на основе результатов испытания на взрослых, ранее не инфицированных малярией, которые продемонстрировали повышенную защиту от CHMI при введении третьей дозы. отсрочено и вводится как одна пятая от полной дозы.  58   Иммунологическая основа этой улучшенной защиты включает повышенную авидность CSP-специфических антител и соматическую гипермутацию в B-клетках, специфичных для CSP.   58   Если результаты будут воспроизведены в продолжающихся исследованиях у детей, это изменение в календаре вакцинации не потребует изменений в составе вакцины и резко повысит эффективность вакцины и общую пользу вакцинации RTS, S / AS01. Дополнительные соображения включают ежегодное усиление вакцинации против RTS, S в наиболее уязвимых группах в целях компенсации быстрого распада индуцированных вакциной антител против CSP после вакцинации.
 Следует также рассмотреть альтернативные адъюванты для RTS, S, поскольку антиген сильно зависит от сильного адъюванта для увеличения высоты и продолжительности ответа антител. Повышенная иммуногенность, обеспечиваемая адъювантами, также должна быть сопоставлена ​​с потенциальными побочными эффектами, и альтернативный адъювант, который не увеличивает риск фебрильных судорог у детей, будет иметь преимущество.
 GSK продолжает производство вакцины для текущих исследований по внедрению, но долгосрочные поставки вакцины сомнительны.Поскольку производители вакцин должны заранее планировать производство для удовлетворения спроса, а страны еще не знают, будет ли ВОЗ рекомендовать RTS, S для использования, могут возникнуть дополнительные задержки в производстве и доставке вакцины, если исследования по внедрению будут благоприятными для использования вакцины. Вопросы транспортировки и хранения вакцин также потребуют внимания на национальном, региональном и местном уровнях, равно как и обучение медицинского персонала. Эти проблемы, безусловно, можно преодолеть с помощью пропаганды и партнерства.
 Заключение 
 После десятилетий клинических разработок вакцина RTS, S / AS01 достигла важной вехи, став самой первой вакциной против малярии, которая будет протестирована в клинических испытаниях Фазы 3, а теперь находится в исследованиях по внедрению. Поскольку ВОЗ, Гави и другие группы взвешивают соотношение риска / пользы, рентабельности и практических вопросов потенциала внедрения вакцины в условиях ограниченных ресурсов, следует учитывать потенциальное воздействие на состояние здоровья, бедность и социальную справедливость для людей, живущих в эндемичных регионах. области.Будущие достижения, в том числе усиленная защита с использованием отсроченного дробного режима дозирования и альтернативных адъювантов, вероятны и могут быть продолжены для достижения конечной цели искоренения малярии.
 Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов 
 О потенциальных конфликтах интересов не сообщалось.
 Ссылки 
 1. Аянфул-Торгби Р., Куаши Н.Б., Боампонг Дж. Н., Уильямсон К.С., Амоа Л.Е.
Сезонные колебания распространенности паразита Plasmodium falciparum, оцененные с помощью различных диагностических тестов у бессимптомных детей в южной Гане.PLoS One. 2018; 13 (6): e0199172. Epub 2018.06.16. PubMed PMID: 29
5; PMCID: PMC6003688. DOI: 10.1371 / journal.pone.0199172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Твин Дж., Эйзеле Т.П., Стекетеи РВ. Защитная эффективность ведения случаев малярии и периодического профилактического лечения для предотвращения смертности от малярии у детей: систематический обзор инструмента спасенных жизней. BMC Public Health. 2011; 11 (3): S14. Epub 2011/04/29. PubMed PMID: 21501431; PMCID: PMC3231887. DOI: 10.1186 / 1471-2458-11-S3-S14.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Дондорп AM, Ли SJ, Faiz MA, Mishra S, Price R, Tjitra E, Than M, Htut Y, Mohanty S, Yunus EB, et al. Взаимосвязь между возрастом и проявлениями и смертностью, связанной с тяжелой формой малярии. Clin Infect Dis. 2008. 47 (2): 151–57. Epub 2008/06/07. PubMed PMID: 18533842. DOI: 10.1086 / 589287. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Тяжелая малярия. Trop Med Int Health: TM & IH. 2014; 19 (1): 7–131. Epub 2014/09/13. PubMed PMID: 25214480.DOI: 10.1111 / tmi.12313_2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Всемирный доклад о малярии, 2018 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2018. [Google Scholar] 6. На пути к глобальному плану действий по обеспечению здорового образа жизни и благополучия для всех. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2018. [Google Scholar] 7. Поле JW. Исследование крови и прогноз при острой малярии falciparum. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1949; 43 (1): 33–48. Epub 1949/07/01. PubMed PMID: 18139104. doi: 10.1016 / 0035-9203 (49)
-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Neafsey DE, Juraska M, Bedford T, Benkeser D, Valim C, Griggs A, Lievens M, Abdulla S, Adjei S, Agbenyega T. и др. Генетическое разнообразие и защитная эффективность противомалярийной вакцины RTS, S / AS01. N Engl J Med. 2015; 373 (21): 2025–37. Epub 2015/10/22. PubMed PMID: 26488565; PMCID: PMC4762279. DOI: 10.1056 / NEJMoa1505819. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Клайд Д.Ф., Мост Х, Маккарти В.К., Вандерберг JP. Иммунизация человека против малярии falciparum, вызванной спорозитом. Am J Med Sci. 1973; 266 (3): 169–77.Epub 1973/09 / 01.PubMed PMID: 4583408. DOI: 10.1097 / 00000441-197309000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Zavala F, Tam JP, Hollingdale MR, Cochrane AH, Quakyi I., Nussenzweig RS, Nussenzweig V. Обоснование разработки синтетической вакцины против малярии Plasmodium falciparum. Наука. 1985. 228 (4706): 1436–40. Epub 1985/06/21. PubMed PMID: 2409595. doi: 10.1126 / science.2409595. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Dame JB, Williams JL, McCutchan TF, Weber JL, Wirtz RA, Hockmeyer WT, Maloy WL, Haynes JD, Schneider I, Roberts D, et al.Структура гена, кодирующего иммунодоминантный поверхностный антиген на спорозоите малярийного паразита человека Plasmodium falciparum. Наука. 1984. 225 (4662): 593–99. Epub 1984 / 08/10. PubMed PMID: 6204383. DOI: 10.1126 / science.6204383. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Янг Дж. Ф., Баллоу В. Р., Хокмайер В. Т.. Разработка спорозоитной вакцины против малярии для человека. Microb Pathog. 1987. 2 (4): 237–40. Epub, 1987/04/01.PubMed PMID: 3333800. [PubMed] [Google Scholar] 13. Баллоу В. Р., Хоффман С. Л., Шервуд Дж. А., Холлингдейл М. Р., Нева Ф. А., Хокмейер В. Т., Гордон Д. М., Шнайдер И., Виртц Р. А., Янг Дж. Ф. и др.Безопасность и эффективность рекомбинантной ДНК-вакцины спорозоитов Plasmodium falciparum. Ланцет. 1987; 1 (8545): 1277–81. Epub 1987/06/06. PubMed PMID: 2884410. doi: 10.1016 / s0140-6736 (87) 
-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Баллоу WR, Кэхилл CP. Два десятилетия приверженности разработке вакцины против малярии: glaxoSmithKline Biologicals. Am J Trop Med Hyg. 2007. 77 (6): 289–95. Epub 2008/01/31.PubMed PMID: 18165505. [PubMed] [Google Scholar] 15. Коэн Дж., Нуссенцвейг В., Нуссенцвейг Р., Векеманс Дж., Лич А.От белка циркумспорозоита до вакцины-кандидата RTS, S / AS. Hum Vaccin. 2010. 6 (1): 90–96. Epub 2009/10/07. PubMed PMID: 19806009. DOI: 10.4161 / hv.6.1.9677. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Kaslow DC, Biernaux S. RTS, S: к первой вехе в дорожной карте технологии вакцины против малярии. Вакцина. 2015; 33 (52): 7425–32. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.09.061. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Вреден С.Г., Верхаве Дж. П., Эттингер Т., Зауэрвайн Р. В., Меувиссен Дж. Х. Фаза I клинических испытаний рекомбинантной вакцины против малярии, состоящей из области повторов циркумспорозоитов Plasmodium falciparum, связанной с поверхностным антигеном гепатита B.Am J Trop Med Hyg. 1991. 45 (5): 533–38. Epub 1991/11/01. PubMed PMID: 1835311. DOI: 10.4269 / ajtmh.1991.45.533. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Stoute JA, Slaoui M, Heppner DG, Momin P, Kester KE, Desmons P, Wellde BT, Garcon N, Krzych U, Marchand M. Предварительная оценка вакцины рекомбинантного циркумспорозоитного белка против малярии Plasmodium falciparum. Группа оценки вакцины против малярии RTS, S. N Engl J Med. 1997. 336 (2): 86–91. Epub 1997/01/09. PubMed PMID: 8988885. DOI: 10.1056 / NEJM199701093360202.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Кестер К.Э., Маккинни Д.А., Торнипорт Н., Окенхаус К.Ф., Хеппнер Д.Г. мл., Холл Т., Велде Б.Т., Уайт К., Сан П., Швенк Р. и др. Фаза I / IIa, объединяющая рандомизированное исследование безопасности, иммуногенности и эффективности двухдозового режима жидких и лиофилизированных составов кандидатной вакцины против малярии RTS, S / AS02A у взрослых, ранее не инфицированных малярией. Вакцина. 2007. 25 (29): 5359–66. Epub 2007.06.19. PubMed PMID: 17574311. doi: 10.1016 / j.vaccine.2007.05.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20.Кестер К.Э., Каммингс Дж. Ф., Офори-Аньянам О., Окенхаус К. Ф., Кших Ю., Морис П., Швенк Р., Нильсен Р. А., Дебебе З., Пинелис Е. и др. Рандомизированное двойное слепое испытание фазы 2a вакцин против малярии falciparum RTS, S / AS01B и RTS, S / AS02A у взрослых, ранее не инфицированных малярией: безопасность, эффективность и иммунологические факторы защиты. J Infect Dis. 2009. 200 (3): 337–46. Epub 2009/07/03. PubMed PMID: 19569965. DOI: 10.1086 / 600120. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Polhemus ME, Remich SA, Ogutu BR, Waitumbi JN, Otieno L, Apollo S, Cummings JF, Kester KE, Ockenhouse CF, Stewart A, et al.Оценка RTS, S / AS02A и RTS, S / AS01B у взрослых в зоне высокой передачи малярии. PLoS One. 2009; 4 (7): e6465. Epub 2009/08/04. PubMed PMID: 19649245; PMCID: PMC2714466. DOI: 10.1371 / journal.pone.0006465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Беджон П., Лусингу Дж., Олоту А., Лич А., Ливенс М., Векеманс Дж., Мшаму С., Ланг Т., Гулд Дж., Дюбуа М.С. и др. Эффективность вакцины RTS, S / AS01E против малярии у детей от 5 до 17 месяцев. N Engl J Med. 2008. 359 (24): 2521–32. Epub 2008/12/10.PubMed PMID: 1
27; PMCID: PMC2655100. DOI: 10.1056 / NEJMoa0807381. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Олоту А., Морис П., Мвачаро Дж., Векеманс Дж., Кимани Д., Янссенс М., Кай О, Йонгерт Э., Ливенс М., Лич А. и др. Циркумспорозоит-специфические Т-клеточные ответы у детей, вакцинированных RTS, S / AS01E, и защита от клинической малярии P. falciparum. PLoS One. 2011; 6 (10): e25786. Epub 2011/10/15. PubMed PMID: 21998698; PMCID: PMC3188575. DOI: 10.1371 / journal.pone.0025786. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Овусу-Агьеи С., Ансонг Д., Асанте К., Квартенг Овусу С., Овусу Р., Вирэко Бобби Н.А., Досоо Д., Осей Акото А., Осей-Квакье К., Аджеи Е.А. и др. Рандомизированное контролируемое испытание вакцин-кандидатов против малярии RTS, S / AS02D и RTS, S / AS01E, вводимых по разным схемам среди детей Ганы. PLoS One. 2009; 4 (10): e7302. Epub 2009/10/07. PubMed PMID: 19806184; PMCID: PMC2750750. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007302. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Лелл Б., Агнанджи С., фон Глазенапп И., Хертле С., Ояхиромен С., Иссифу С., Векеманс Дж., Лич А., Ливенс М., Дюбуа М.С. и др.Рандомизированное исследование по оценке безопасности и иммуногенности адъювантных вакцин против малярии AS01 и AS02 RTS, S у детей в Габоне. PLoS One. 2009; 4 (10): e7611. Epub 28.10.2009. PubMed PMID: 19859560; PMCID: PMC2763199. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007611. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Agnandji ST, Asante KP, Lyimo J, Vekemans J, Soulanoudjingar SS, Owusu R, Shomari M, Leach A, Fernandes J, Dosoo D, et al. Оценка безопасности и иммуногенности вакцины-кандидата против малярии RTS, S / AS01E при интеграции в расширенную программу иммунизации.J Infect Dis. 2010. 202 (7): 1076–87. Epub 2010/08/26. PubMed PMID: 20735271. DOI: 10.1086 / 656190. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Партнерство по клиническим исследованиям RTS, S. Эффективность и безопасность вакцины против малярии RTS, S / AS01 с бустерной дозой или без нее у младенцев и детей в Африке: окончательные результаты фазы 3, индивидуально рандомизированного, контролируемого исследования. Ланцет. 2015; 386 (9988): 31–45. PubMed PMID: 252; PMCID: PMC5626001. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 60721-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28.Otieno L, Oneko M, Otieno W., Abuodha J, Owino E, Odero C, Mendoza YG, Andagalu B, Awino N, Ivinson K и др. Безопасность и иммуногенность вакцины против малярии RTS, S / AS01 у младенцев и детей с ВИЧ-инфекцией 1 или 2 стадии по классификации ВОЗ: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Lancet Infect Dis. 2016; 16 (10): 1134–44. Epub 2016/07/11. PubMed PMID: 2739419. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (16) 30161-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
 29. Agency EM. Отчет об оценке. Москвирикс. Европейское агентство по лекарствам, комитет по лекарственным средствам для человека, 2015 г. 23 июля 2015 г.Номер отчета: EMA / CHMP / 439337/2015.
 30. Олоту А., Феган Дж., Вамбуа Дж., Ньянгвесо Дж., Лич А., Ливенс М., Каслоу, округ Колумбия, Нджугуна П., Марш К., Беджон П. Эффективность вакцины против малярии RTS, S / AS01 в ​​течение семи лет среди африканских детей младшего возраста. N Engl J Med. 2016; 374 (26): 2519–29. Epub 2016/06/30. PubMed PMID: 27355532; PMCID: PMC4962898. DOI: 10.1056 / NEJMoa1515257. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Пенни М.А., Верити Р., Бевер К.А., Саубойн К., Галактионова К., Флаше С., Уайт М.Т., Венгер Е.А., Ван де Велде Н., Пембертон-Росс П. и др.Воздействие на общественное здравоохранение и экономическая эффективность вакцины против малярии RTS, S / AS01: систематическое сравнение прогнозов на основе четырех математических моделей. Ланцет. 2016; 387 (10016): 367–75. Epub 2015/11/10. PubMed PMID: 26549466; PMCID: PMC4723722. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 00725-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Мурти VS, Баллоу WR. Иммунологические механизмы, лежащие в основе защиты, опосредованной RTS, S: обзор имеющихся данных. Малар Дж. 2009; 8: 312. Epub 2010/01/01. PubMed PMID: 20042088; PMCID: PMC2806383.DOI: 10.1186 / 1475-2875-8-312. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Кампо Дж. Дж., Добано С., Сакарлал Дж., Гуиноварт С., Мэр А., Ангов Е., Датта С., Читнис С., Масете Е., Апонте Дж. Дж. И др. Влияние кандидата на вакцину против малярии RTS, S на естественные реакции антител на несколько антигенов стадии бесполой крови. PLoS One. 2011; 6 (10): e25779. Epub 25.10.2011. PubMed PMID: 22022448; PMCID: PMC31. DOI: 10.1371 / journal.pone.0025779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34.Aide P, Dobano C, Sacarlal J, Aponte JJ, Mandomando I, Guinovart C, Bassat Q, Renom M, Puyol L, Macete E, et al. Четырехлетняя иммуногенность вакцины против малярии RTS, S / AS02 (A) у детей Мозамбика в ходе испытания фазы IIb. Вакцина. 2011. 29 (35): 6059–67. Epub 30.03.2011. PubMed PMID: 21443960. doi: 10.1016 / j.vaccine.2011.03.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Кампо Дж. Дж., Сакарлал Дж., Апонте Дж. Дж., Эйд П., Нхабомба А. Дж., Добано С., Алонсо PL. Продолжительность эффективности вакцины против малярии: 5-й год наблюдения за детьми, вакцинированными RTS, S / AS02 в Мозамбике.Вакцина. 2014. 32 (19): 2209–16. Epub 2014/03/19. PubMed PMID: 24631081. doi: 10.1016 / j.vaccine.2014.02.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Moncunill G, De Rosa SC, Ayestaran A, Nhabomba AJ, Mpina M, Cohen KW, Jairoce C, Rutishauser T., Campo JJ, Harezlak J, et al. Малярийная вакцина RTS, S / AS01E индуцирует память и полифункциональные Т-клеточные ответы в педиатрических испытаниях фазы III в Африке. Фронт Иммунол. 2017; 8: 1008. Epub 2017/09/08. PubMed PMID: 28878775; PMCID: PMC5572329. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Moncunill G, Mpina M, Nhabomba AJ, Aguilar R, Ayestaran A, Sanz H, Campo JJ, Jairoce C, Barrios D, Dong Y и др. Отчетливые ответы хелперных Т-клеток типа 1 и 2, связанные с защитой от малярии и риском у вакцинированных RTS, S / AS01E. Clin Infect Dis. 2017; 65 (5): 746–55. Epub 2017/05/16. PubMed PMID: 28505356; PMCID: PMC5850568. DOI: 10.1093 / cid / cix429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Убиллос И., Айестаран А., Нхабомба А.Дж., Досоо Д., Видал М., Хименес А., Хайроче С., Санс Х., Агилар Р., Уильямс Н.А. и др.Исходное воздействие, подкласс антител и реакция на гепатит B по-разному влияют на защитный иммунитет против малярии после вакцинации RTS, S / AS01E у африканских детей. BMC Med. 2018; 16 (1): 197. Epub 2018/11/01. PubMed PMID: 30376866; PMCID: PMC6208122. DOI: 10.1186 / s12916-018-1186-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Добано К., Санс Х., Сорго Х., Досоо Д., Мпина М., Убиллос И., Агилар Р., Форд Т., Диез-Падриса Н., Уильямс Н. А. и др. Концентрация и авидность антител к различным эпитопам циркумспорозоитов коррелируют с эффективностью вакцины против малярии RTS, S / AS01E.Nat Commun. 2019; 10 (1): 2174. Epub 2019/05/17. PubMed PMID: 31092823; PMCID: PMC6520358. DOI: 10.1038 / s41467-019-10195-з. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Добано С., Сантано Р., Видал М., Хименес А., Хайроче С., Убиллос И., Досоо Д., Агилар Р., Уильямс Н. А., Диез-Падриса Н. и др. Дифференциальные паттерны ответов подкласса IgG на антигены Plasmodium falciparum в отношении защиты от малярии и вакцинации RTS, S. Фронт Иммунол. 2019; 10: 439. Epub 2019/04/02. PubMed PMID: 30930896; PMCID: PMC6428712.DOI: 10.3389 / fimmu.2019.00439. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Куртович Л., Агиус П.А., Фенг Дж., Дрю Д.Р., Убиллос И., Сакарлал Дж., Апонте Дж. Дж., Фаукс Ф.И.И., Добано С., Бисон Дж. Индукция и распад функциональных комплемент-связывающих антител с помощью вакцины против малярии RTS, S у детей и негативное влияние воздействия малярии. BMC Med. 2019; 17 (1): 45. Epub 2019/02/26. PubMed PMID: 30798787; PMCID: PMC6388494. DOI: 10.1186 / s12916-019-1277-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42.White MT, Verity R, Griffin JT, Asante KP, Owusu-Agyei S, Greenwood B, Drakeley C, Gesase S, Lusingu J, Ansong D и др. Иммуногенность вакцины против малярии RTS, S / AS01 и влияние на продолжительность эффективности вакцины: вторичный анализ данных фазы 3 рандомизированного контролируемого исследования. Lancet Infect Dis. 2015; 15 (12): 1450–58. Epub 2015/09/08. PubMed PMID: 26342424; PMCID: PMC4655306. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (15) 00239-X. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Казмин Д., Накая Х.И., Ли Е.К., Джонсон М.Дж., ван дер Мост Р., ван Ден Берг Р.А., Баллоу В.Р., Джонгерт Э., Вилле-Рис Ю., Окенхаус С. и др.Системный анализ защитных иммунных ответов на вакцинацию против малярии RTS, S у человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2017; 114 (9): 2425–30. Epub 2017/02/15. PubMed PMID: 28193898; PMCID: PMC5338562. DOI: 10.1073 / pnas.1621489114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. White MT, Bejon P, Olotu A, Griffin JT, Riley EM, Kester KE, Ockenhouse CF, Ghani AC. Взаимосвязь между RTS, S-вакцинами-индуцированными антителами, CD4 (+) Т-клеточными ответами и защитой от инфекции Plasmodium falciparum.PLoS One. 2013; 8 (4): e61395. Epub 2013/04/25. PubMed PMID: 23613845; PMCID: PMC3628884. DOI: 10.1371 / journal.pone.0061395. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Alloueche A, Milligan P, Conway DJ, Pinder M, Bojang K, Doherty T., Tornieporth N, Cohen J, Greenwood BM. Защитная эффективность вакцины против малярии RTS, S / AS02 Plasmodium falciparum не зависит от штамма. Am J Trop Med Hyg. 2003. 68 (1): 97–101. Epub 2003/01/31.PubMed PMID: 12556156. [PubMed] [Google Scholar] 46. Enosse S, Dobano C, Quelhas D, Aponte JJ, Lievens M, Leach A, Sacarlal J, Greenwood B, Milman J, Dubovsky F, et al.Вакцина против малярии RTS, S / AS02A не индуцирует отбор эпитопа Т-клеток CSP паразита и снижает множественность инфекции. Клинические испытания PLoS. 2006; 1 (1): e5. Epub 2006/07/28. PubMed PMID: 16871327; PMCID: PMC1488895. DOI: 10.1371 / journal.pctr.0010005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Вайтумби Дж. Н., Аньона С. Б., Хунджа К. В., Кифуде С. М., Полхемус М. Е., Уолш Д. С., Окенхаус К. Ф., Хеппнер Д. Г., Лич А., Ливенс М. и др. Влияние RTS, S / AS02 (A) и RTS, S / AS01 (B) на генотипы P. falciparum у взрослых, участвующих в клинических испытаниях вакцины против малярии.PLoS One. 2009; 4 (11): e7849. Epub 2009/11/20. PubMed PMID: 191; PMCID: PMC2773849. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007849. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Laurens MB. Обещание вакцины против малярии — мы ближе?
Annu Rev Microbiol. 2018; 72: 273–92. Epub 2018/09/12. PubMed PMID: 30200856. DOI: 10.1146 / annurev-micro-0
-062427. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Дрейпер SJ, Sack BK, King CR, Nielsen CM, Rayner JC, Higgins MK, Long CA, Seder RA. Вакцины против малярии: последние достижения и новые горизонты.Клеточный микроб-хозяин. 2018; 24 (1): 43–56. Epub 2018/07/13. PubMed PMID: 30001524; PMCID: PMC6054918. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.06.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Эпштейн Дж. Э., Тевари К., Лайк К. Э., Сим Б. К., Биллингсли П. Ф., Лоренс МБ, Гунасекера А., Чакраварти С., Джеймс Э. Р., Седегах М. и др. Живая аттенуированная вакцина против малярии, разработанная для защиты через печеночный иммунитет CD8 (+) Т-клеток. Наука. 2011. 334 (6055): 475–80. Epub 2011/09/10. PubMed PMID: 215. DOI: 10.1126 / science.1211548.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ishizuka AS, Lyke KE, DeZure A, Berry AA, Richie TL, Mendoza FH, Enama ME, Gordon IJ, Chang LJ, Sarwar UN, et al. Защита от малярии через 1 год и иммунная корреляция после вакцинации PfSPZ. Nat Med. 2016; 22 (6): 614–23. PubMed PMID: 27158907. DOI: 10,1038 / нм.4110. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Седер Р.А., Чанг Л.Дж., Энама М.Э., Зефир К.Л., Сарвар ООН, Гордон И.Дж., Холман Л.А., Джеймс Э.Р., Биллингсли П.Ф., Гунасекера А. и др. Защита от малярии путем внутривенной иммунизации нереплицирующейся спорозоитной вакциной.Наука. 2013. 341 (6152): 1359–65. PubMed PMID: 23929949. DOI: 10.1126 / science.1241800. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Lyke KE, Ishizuka AS, Berry AA, Chakravarty S, DeZure A, Enama ME, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Manoj A, et al. Ослабленная вакцина PfSPZ индуцирует трансцендентные по штамму Т-клетки и прочную защиту от гетерологичной контролируемой инфекции малярии человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2017; 114 (10): 2711–16. Epub 2017/02/23. PubMed PMID: 28223498; PMCID: PMC5347610. DOI: 10.1073 / пнас.1615324114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Jongo SA, Shekalaghe SA, Church LWP, Ruben AJ, Schindler T., Zenklusen I, Rutishauser T., Rothen J, Tumbo A, Mkindi C.Безопасность, иммуногенность и защитная эффективность против контролируемой малярийной инфекции человека спорозоитной вакциной Plasmodium falciparum у взрослых Танзании . Am J Trop Med Hyg. 2018; 99 (2): 338–49. Epub 2018/06/27. PubMed PMID: 29943719; PMCID: PMC60
. DOI: 10.4269 / ajtmh.17-1014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56.Сиссоко М.С., Хили С.А., Катил А., Омасва Ф., Заиди И., Габриэль Е.Е., Камате Б., Самаке И., Гиндо М.А., Доло А. и др. Безопасность и эффективность вакцины PfSPZ против Plasmodium falciparum путем прямой венозной инокуляции здоровым взрослым, подвергшимся воздействию малярии, в Мали: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 1. Lancet Infect Dis. 2017; 17 (5): 498–509. Epub 2017/02/22. PubMed PMID: 28216244. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (17) 30104-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Коллинз К.А., Снайт Р., Коттингем М.Г., Гилберт С.К., Хилл АВС.Повышение защитного иммунитета против малярии с помощью высокоиммуногенной вакцины из вирусоподобных частиц. Научный доклад 2017; 7: 46621. Epub 2017/04/20. PubMed PMID: 28422178; PMCID: PMC5395940. DOI: 10,1038 / srep46621.